MA.R.I.C.A
Malattie Reumatiche Infiammatorie Croniche e Autoimmuni

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SINDROME DA ANTIFOSFOLIPIDI: TRATTAMENTO PROFILATTICO DELLA GRAVIDANZA.

Angela Tincani, Genesio Balestrieri, Roberto Gorla, Marco Taglietti, David Faden, Andrea Lojacono, Roberto Cattaneo.

Servizio di Reumatologia e Immunologia Clinica e Divisione di Ostetricia e Ginecologia, Ospedale Civile di Brescia

 

LA STORIA

Il legame tra anticorpi anti fosfolipidi (aPL) e patologia ostetrica è dimostrato dal fatto che gli aPL sono stati identificati negli anni '50 quando è stato osservato un difetto dei test di coagulazione fosfolipido-dipendenti in pazienti con ripetuti aborti del II trimestre di gravidanza, talvolta associato a fatti trombotici, spesso nel contesto di una malattia autoimmune sistemica come il lupus. Questo difetto, dovuto alla presenza di anticorpi che legano i fosfolipidi e pertanto impediscono l’assemblaggio del complesso attivatore della protrombina, si manifesta col prolungamento dei tempi di coagulazione in vitro e pertanto era stato chiamato Lupus Anticoagulant (LAC). Anche quando negli anni '80 gli aPL sono stati indagati con il test degli anticorpi anticardiolipina (aCL) una delle più sicure associazioni cliniche è stata quella con la patologia abortiva, nell’ambito della malattia lupica o in donne altrimenti sane (aborto idiopatico).

Per questo motivo la presenza di aPL, indagati con il LAC e/o con gli aCL, in donne con con taluni problemi ostetrici (più di 3 aborti, o morte endouterina del feto, o preeclammpsia con severo ritardo di crescita) è andata configurando una popolazione di pazienti originariamente definite come “Lupus Ostetrico”. Nel corso degli anni questa dizione è stata abbandonata dal momento che la patologia ostetrica così definita è stata ritenuta uno dei criteri clinici  classificativi per la Sindrome da Antifosfolipidi (tab 1).

Tab. 1- Dichiarazione di Consenso Internazionale sui

Criteri classificativi della Sindrome da Antifosfolipidi

da Wilson W, Gharavi A, et al.; Arthritis Rheum. 1999 in press.

 

Richiesti: 1 o più criteri clinici ed 1 o più criteri laboratoristici nello stesso paziente.

Criteri clinici

1.      Trombosi vascolari: uno o più episodi di trombosi arteriose, venose o dei piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermate da tecniche di imaging, doppler o dall’istopatologia.

2.      Patologia ostetrica:

a)      Una o più morti fetali oltre la 10^ settimana;

b)      Uno o più parti prima della 34^ settimana, accompagnati da preeclampsia o severa insufficienza placentare;

c)      Tre o più aborti prima della 10^ settimana.

 

Criteri laboratoristici

1.      Anticorpi anticardiolipina (aCL) b2 dipendenti di classe IgG e/o IgM a titolo medio-alto, misurati con metodiche ELISA standardizzata in due o più occasioni ad almeno 8 settimane di intervallo.

2.      Lupus Anticoagulant risultato positivo in due rilevazioni a 8 o più settimane di intervallo, rilevato secondo il metodo raccomandato dal Sottocomitato del Lupus Anticoagulant/phospholipid Dependent Antibodies, consistente nei seguenti passaggi:

a)      Prolungamento di un test di coagulazione dipendente dai fosfolipidi (KCT, aPTT, DRVVT, ecc.);

b)      Mancata correzione con mixing di plasma normale;

c)      Correzione ottenuta con aggiunta di fosfolipidi;

d)      Esclusione di altre coagulopatie.

 

PROFILASSI DELL’ABORTO

La responsabilità degli anticorpi nel causare problemi ostetrici è ampiamente dimostrata sia dai dati di patologia sperimentale sia dai quelli derivati dallo studio prospettico di pazienti con LES ed anticorpi (1), sia ancora dalla osservazione prospettica di donne gravide con APL (2).   E’ quindi comprensibile come i primi tentativi terapeutici  degli anni '80 abbiano utilizzato un trattamento steroideo a dosaggio immunosopressivo (3) associando aspirina a basso dosaggio come antiaggregante. Benchè questo trattamento si sia mostrato allora e anche in studi successivi (4) certamente efficace nel migliorare la prognosi fetale, uno studio controllato del 1992 (5), ha mostrato come altrettanto efficace sia l’utilizzo di epariana a dosaggio profilattico, anche in questo caso in associazione con basse dosi di aspirina, con il vantaggio non indifferente che il trattamento con eparina sembra indurre un minor numero di complicanze ostetriche (parto pretermine, ipertensione, etc.).

D’altra parte anche l’uso dell'aspirina a basso dosaggio, originariamente impiegata come antiaggregante e come prevenzione di fatti occlusivi arteriosi, trova nella letteratura recente dei risultati contrastanti. In effetti 2 studi condotti su pazienti ostetriche a basso rischio (cioè escludendo pazienti con precedenti trombosi o malattie autoimmuni), riportano una sopravvivenza fetale intorno al 40% nelle gravidanze trattate con la sola aspirina (6,7). Tuttavia un precedente trial controllato,sempre su pazienti a basso rischio, rilevava in soggetti trattati con la sola aspirina allo stesso dosaggio un esito favorevole della gravidanza nel 100% dei casi osservati (8).  Risultati analoghi a quest'ultimo sono stati anche riportati in altri numerosi studi non randomizzati (9,10).

La scarsa chiarezza ottenuta dagli studi controllati applicati a questo particolare settore nasce dal fatto che, in questo ambito, permangono oggi diversi problemi non risolti. Si pensi per esempio alla nota, e purtroppo non recente, estrema difficoltà di ottenere dati riproducibili con la dignostica di laboratorio degli aPL (11) o ancora alla estrema disomogeneità delle pazienti che possono essere incluse negli studi (con LES o senza LES, con episodi trombotici precedenti o meno, etc.).  

  FIGURA 1

Nonostante la situazione, non certo chiara, è innegabile come la conoscenza della sindrome e l’applicazione di un trattamento (evidentemente evolutosi nel corso degli anni in seguito alle nuove informazioni via via acquisite), abbia radicalmente mutato la prognosi ostetrica delle donne con aPL (12 e fig. 1 e 2). In questo radicale cambiamento è verosimile che anche l’attento manegment ostetrico abbia giocato un ruolo non trascurabile.

  FIGURA 2

1- Anamnesi ostetrica di 50 pz con Sindrome da Antifosfolipidi diagnosticata per patologia ostetrica. 

2- Esito di 51 gravidanze seguite prospetticamente in 57 pazienti con Sindrome da Antifosfolipidi (Servizio di Immunologia Clinica -Clinica Ostetrica, Ospedale do Brescia. Gennaio 1984/ Giugno 1999) .

Legenda: MEU- Morti endouterine; AS- Aborti spontanei, NV- nati vivi.

Attualmente la profilassi della perdita fetale nelle pazienti con APS è generalmente  basata sulla scoagulazione e l’antiaggregazione. Dal momento che la warfarina attraversa la placenta ed è teratogena tra la 6° e 12° settimana di gestazione, il trattamento anticoagulante viene effettuato con eparina .

E’ comunque opportuno sottolineare che non esista un trattamento standard per tutte le pazienti gravide con aPL e che quindi il trattamento debba essere calibrato alla situazione clinica. Per questo motivo facciamo seguire schematicamente le linee guida tratte dalla letteratura corrente per la profilassi dell’aborto in pazienti con aPL in diverso contesto clinico.  

a) PROFILASSI DELL’ABORTO IN PAZIENTI CHE HANNO GIA’ AVUTO TROMBOSI

In questi casi il trattamento anticoagulante usualmente in atto, deve essere trasformato in trattamento eparinico. Questa operazione negli anni scorsi veniva generalmente compiuta prima del concepimento, il che talvolta esponeva le donne a lunghi trattamenti eparinici, notoriamente non liberi da effetti collaterali, dal momento che la data del concepimento non è sempre prevedibile. Attualmente, visto che come si è detto la teratogenicità della warfarina non si verifica prima di 6-7 settimane viene suggerito di iniziare il trattamento eparinico dopo che il test di gravidanza è positivo (13).   Nel caso di eparina non frazionata, la quantità andrebbe dosata tenendo conto del valore del tempo di tromboplastina parziale (PTT) e portandolo col trattamento ad un valore di 1,5-2 rispetto al controllo, cosa che fuori gravidanza si ottiene in genere con la somministrazione sottocutanea di 5000 U due volte al dì; in gravidanza probabilmente l’eliminazione è più rapida e la quantità andrebbe tarata di volta in volta sul valore del PTT. E’ discusso se questo valore vada preso al picco dopo la somministrazione o immediatamente prima della successiva inoculazione. La recente introduzione della eparina a basso peso molecolare, che presenta una serie di vantaggi pratici rispetto all'eparina non frazionata, pone il problema del monitoraggio in quanto la quantità da somministrare andrebbe verificata tramite l’inibizione del fattore Xa, che oggi non è ancora molto diffuso. Al momento, pertanto, l'eparina a basso peso molecolare viene generalmente utilizzata alla dose consigliata come profilattica per la preparazione che deve essere impiegata.  

b) PROFILASSI DELL’ABORTO IN PAZIENTI CON SOLI PROBLEMI OSTETRICI  

Il trattamento di queste pazienti è simile a quello precedentemente esposto. L’unica differenza significativa è che la paziente non è generalmente in trattamento scoagulante prima della gravidanza. Il trattamento di mantenimento fuori gravidanza di  questi soggetti è nella larga maggioranza dei casi aspirina a basso dosaggio. Il trattamento con eparina sarebbe pertanto da aggiungere dopo il primo rilievo ecografico di battito cardiaco fetale, in genere intorno alle 6 settimane di gestazione.  

c) PROFILASSI DELL’ABORTO IN PAZIENTI CHE NON HANNO MAI ABORTITO

In questo gruppo vengono comprese donne con aPL ma che non hanno mai sperimentato aborti nè trombosi. Appartengono evidentemente a tale categoria pazienti con malattie autoimmuni sistemiche che vengono studiate a causa della loro malattia. 

L’indicazione è pertanto quella di continuare il trattamento di base nel modo più vicino possibile a quello originale compatibilmente con la gravidanza e i problemi legati alla tutela del feto. Per la presenza degli aPL viene generalmente associata aspirina a basso dosaggio.

Anche in donne senza patologia autoimmune sistemica e senza precedenti aborti, che “per caso” abbiano avuto riscontro di positività degli aPL, la antiaggregazione è l’atteggiamento terapeutico più condiviso anche se taluni autori non ne vedono la reale necessità.  

In caso di trombocitopenia in pazienti senza anamnesi ostetrica positiva non ci sono indicazioni precise se non l’uso di corticosteroidi (14). Comunque la piastrinopenia presumibilmente non protegge dall’eventuale rischio di aborto (visto che è dimostrato che non protegge dal rischio trombotico), coseguentemente con valori piastrinici > 100.000 potrebbe essere indicato l’uso di aspirina a basso dosaggio.  

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE

1.    Lockshin MD,et al. N Engl J Med 1985; 313: 152-6 1985.

2.    Lockwood CJ et al.; Am J Obstet Gynecol. 1989 Aug;161(2):369-73.

3.    Lubbe WF et al.: Lancet 1983 Jun 18;1(8338):1361-3.

4.    Hasegawa I et al.: Hum Reprod 1992; 7:203-207.

5.    Cowchock FS et al: Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1318-27.

6.    Rai R et al.: BMJ 1997; 3124: 253-57.  

7.    Kutteh WH, et al.: Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1584-1589.

8.    Silver RK et al.: Am J Obstet Gynecol 1993; 169:1411-17.

9.    Silveira LH et al.: Am J Med. 1992 Oct;93(4):403-11.

10. Passaleva A et al.: Autoimmunity 1992; 14:121-25

11. Peaceman AM, et al.: Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1780-87.

12. Kutteh et al., A J R I vol. 41: 133-152, 1999.

13. Khamashta MA et al.: Lupus. 1998;7 Suppl 2:S162-5.

14.Leuzzi et al; Clin Exp Rheum 1997; 15: 197-200.