MA.R.I.C.A.

MALATTIE REUMATICHE INFIAMMATORIE CRONICHE e AUTOIMMUNI

LUPUS  ERITEMATOSO SISTEMICO

 Dr Massimo Cinquini, Dr Genesio Balestrieri

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 Definizione

 Il Lupus Eritematoso sistemico è una malattia cronica immunologicamente mediata in grado di colpire vari organi o apparati, caratterizzata clinicamente dal succedersi di fasi di remissione e di esacerbazione.  

Epidemiologia

 La incidenza (numero di nuovi casi per anno per 100.000 persone) è stimata fra 2,4 e 4,6 ed è significativamente più elevata nella razza nera ed asiatica rispetto alla caucasica.

 La prevalenza (casi presenti su 100.000 persone)  valutata da 28 a 50.

 L'esordio può avvenire a qualsiasi età, con un picco massimo di incidenza variabile a seconda delle ricerche; si nota tuttavia la tendenza all’esordio nel periodo fertile per le donne, con un picco massimo di incidenza a 37 anni (Wallace DJ, in “Dubois’ Lupus Erythematosus”, Ed DJ Wallace & BH Hahn, 1997), mentre alcuni autori descrivono una età tipica di insorgenza, per il sesso maschile, oltre i 50 anni (Hopkinson  ND et al, Br J Rheumatol 1993; 32: 110-115).

 Il rapporto fra i sessi varia a seconda della età di esordio, con un divario massimo durante l’età fertile (8,1 : 1) e molto minore in età infantile od oltre i 60 anni (Wallace DJ, in “Dubois’ Lupus Erythematosus”, Ed DJ Wallace & BH Hahn, 1997).  

MANIFESTAZIONI

Dubois & Tuffanelli

520 pazienti

Pistiner et al

570 pazienti

Costituzionali

Febbre

84%

41%

Perdita di peso

51%

-

App. Muscolo-scheletrico

Artrite e/o artralgie

92%

91%

Mialgia

48%

79%

App. Cardio-respiratorio

Pericardite

31 %

2  %

Miocardite

8  %

12 %

Insufficienza cardiaca

5  %

3  %

Valvulopatia

21 %

13 %

Pleurite

45 %

31 %

Polmonite lupica

1  %

6   %

Lesioni cutaneo-vascolari

Eritema malare a farfalla

57 %

34 %

Lesioni discoidi

29 %

23 %

Alopecia

21 %

31 %

Erosioni mucose orali e/o nasali

9  %

19 %

Raynaud

18 %

25 %

Orticaria

7  %

4  %

Fotosensibilità

33 %

37 %

Sistema nervoso

Psicosi

12 %

5  %

Sindromi convulsive

14 %

6  %

Neuriti periferiche

12 %

5  %

Alterazioni cognitive (stimate attualmente 50%)

-

-

Rene

Sindrome nefrosica

23 %

14 %

Sedimento “attivo”

46 %

31 %

App. Gastro-enterico

Ascite

11 %

-

Crisi dolorose addominali

19 %

8  %

Enterorragie

8%

1  %

Adenomegalia

59%

 -

Sistema emato-linfatico

Anemia  ( Hb < 11 g/dl)

57%

30 %

Leucopenia  (<4.500) 43% 51%
Piastrinopenia (<100.000) 7% 16 %
(Dubois EL & Tuffanelli DL, JAMA 1964; 190: 104-111. Pistiner M et al, Semin Arthritis Rheum 1991; 21: 55-64)

1) SINTOMI COSTITUZIONALI

Febbre: la frequenza di questo sintomo appare in netto decremento nelle casistiche più recenti (dall' 86% in un lavoro di HA McGehee del 1954 al 52% in un lavoro di R Cervera del 1991). Il decremento della incidenza del sintomo febbre riflette da un lato la estensione della diagnosi di LES a forme meno aggressive e prima non riconosciute, dall’altro il sempre più diffuso impiego di FANS. Può essere dovuta alla malattia stessa, con sovraproduzione di TNF, IL-1,-2,-6, interferon a, etc. La IL-1 in particolare promuove la liberazione di acido arachidonico e la sintesi di PGE2, attiva, con effetto pirogeno, sui centri termoregolatori ipotalamici. Può essere, anche se raramente, la sola manifestazione di LES. (Knockaert et al, Arch Int Med, 1992;152:51-55). La interpretazione della presenza del sintomo febbre in pazienti con LES è sempre problematica, in quanto può essere legata a:

  • attività di malattia;

  • presenza di fatti infettivi, facilitati sia dalla malattia, condizionante una alterata risposta immunologica verso gli agenti infettanti, sia dalla terapia immunosoppressiva.

La diagnosi differenziale è obbligatoria (emo-urino-colture; Rx torace, scintigrafia con gallio ed altre indagini strumentali) prima di abolire il sintomo con FANS o steroidi. Utili per la diagnosi differenziale il rapporto VES/PCR, leucocitosi neutrofila (specie in assenza di terapia steroidea), la presenza di brividi scuotenti, più frequente, anche se non esclusiva, in forme infettive.

-          Knockaert et al, Arch Intern Med, 1992; 152: 51-55

-          Inoue T et al, Rheumatol Int 1986;6: 69-77

-          Kanayama et al, Ann Rheum Dis 1989; 48: 861-863.

Anoressia e perdita di peso: altro sintomo con frequenza molto variabile, in genere non molto valutato, ma che può precedere l’esordio e la diagnosi di LES. (Rothfield N, 1981. In “Textbook of Rheumatology”, ed. Kelly WN et al. Vitali C et al, 1992. Clin Exp Rheumatol,  10: 527-539) Nel paziente con LES curato si assiste in genere a un aumento di peso, mediato dalla malattia (es. sindrome nefrosica), o dalla terapia (steroidi, antidepressivi triciclici).

Facile affaticabilità: in una review della letteratura è stimata essere presente dal 14 al 25% dei pazienti con LES e comporta una spesa di $ 1 billione/anno per valutazioni diagnostiche. (Goldenberg DL, Bull Rheum Dis 1995; 44: 4-8) Sembra imputabile ad una disregolazione nella produzione di citochine (es IL-2 ed interferon a producono affaticabilità, Wallace DJ, Ann Intern Med 1988; 109:909), alla febbre, alla anemia ed alla depressione.

2) SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO

  Artrite, artralgia e mialgia rappresentano la sintomatologia a più alta incidenza nel LES, sia all’esordio, sia nel decorso della malattia. Wallace riporta una percentuale dell’ 80% (su 2000 pazienti) in una valutazione cumulativa di 7 casistiche pubblicate a partire dal ’75 (in  “Dubois’ Lupus Erythematosus”, 1997).

   Artrite, artralgia: è una artrite in genere polistazionaria, spesso simmetrica, non facilmente differenziabile in prima istanza da una AR, frequentemente evanescente, con acme al mattino e quasi non rilevabile ad un esame oggettivo compiuto nel pomeriggio, interessante la sinovia articolare e le guiane tendinee, molto meno il tessuto cartilagineo e osseo, inducente nel tempo, anche in assenza di segni chiari di attività di malattia, deformità articolari riducibili (reumatismo di Jaccoud), imputabili ad una modificazione dei vettori agenti sulla articolazione più che ad una distruzione articolare. I caratteri distintivi dell’artrite nel LES rispetto alla artrite reumatoide sono:  

                                                       LES                          ARTRITE REUMATOIDE

 

Rigidità mattutina                            si                                              si

 

Simmetria                                   comune                                                     obbligatoria

 

Deviazione ulnare dita           reversibile                                                irreversibile

 

Rx con erosioni                              no                                             si

 

Noduli sottocutanei             non comuni                                               comuni  

Esiste comunque la possibilità della associazione fra AR e LES (Rhupus Syndrome), che, tuttavia, presenta una frequenza (0,09%) non superiore a quella attesa per una associazione casuale (1,2%) fra AR e LES idiopatico. (Panush RS et al. Arch Intern Med, 148: 1633-163; 1988)

Discretamente più comune la associazione fra Lupus Eritematoso subacuto cutaneo (SCLE) e AR (Menard HA et al, Arthritis Rheum 1989; 32: S16).

Diverse anche le caratteristiche del liquido sinoviale, che si presenta più francamente flogistico nella AR (valore medio G.B. 5000/ml, con 10% di neutrofili nel LES contro >15000 G.B./ml, con 50% neutrofili nella AR; viscosità del liquido sinoviale conservata nel LES e molto ridotta nella AR).

La sinovia presenta in genere una flogosi modesta, con iperplasia dei sinoviociti, edema, proliferazione vascolare, iperplasia fibrosa dell’intima, necrosi fibrinoide, fibrina alla superficie sinoviale, con un aspetto non chiaramente differenziabile da quello della AR.

Sono riportate altre associazioni fra artrite deformante e:

-          presenza di sindrome di Sjogren secondaria (Alarcon-Segovia D et al, J Rheumatol, 1988;15: 65-69);

-          ipertensione arteriosa (Kaplan D et al, Arthritis Rheum 1992; 35: 423-428)

-          presenza di anti Ro-SSA (Franceschini et al, Lupus, 1993; 3: 419-422)

         Patologia tendinea: la tenosinovite, con sindrome del tunnel carpale, può essere un sintomo di esordio. (Medsger TA, Muscoloskeletal Med 1991; 8: 15-16) La rottura dei tendini è una complicanza della flogosi tendinea che non si accompagna in genere a segni di attività clinica e si manifesta più frequentemente:

-          in tendini sottoposti a carico (65% al tendine del quadricipite, specie infra-patellari; 25% al tendine di Achille);

-          nei maschi;

-          in pazienti con lunga terapia steroidea;

-          in pazienti con reumatismo di Jaccoud;

-          in LES di lunga durata;

(Furie RA, Chartash EK, Semin Arthritis Rheum 1988; 18: 127-133; Formiga F et al, Rev Clin Esp 1993, 192: 175-177)

Ricordiamo infine la possibilità di lesioni osteotendinee secondarie ad  iperparatiroidismo in pazienti con grave nefropatia.

Mialgia:  può essere presente in fase acuta dal 40 al 48% dei pazienti, con prevalente interessamento dei muscoli dei cingoli. (Isenberg DA, Snaith ML, J Rheumatol 1981; 8: 917-924)

Miosite: da 5% a 11% dei pazienti con conferma e.m.grafica, bioptica ed incremento di CPK ed aldolasi. (Isenberg DA, Snaith ML, J Rheumatol 1981; 8: 917-924) La associazione LES – Dermatopolimosite si riscontra con una frequenza che va dal 4 all’ 8%. (Plotz PH et al, Ann Intern Med, 1989; 111: 143-157. Foote RA et al, Muscle Nerve, 1982;  5: 65-68)

3)  SISTEMA NERVOSO

A seconda delle casistiche (dal 1986 al 1996),  il coinvolgimento del sistema nervoso è rilevabile in una percentuale di pazienti variabile da  11 a  75%.

-          Adelman DC et al, 1986, Semin Arthritis Rheum 15: 185-189.

-          Kamashta MA et al, 1991, Rheumatol Int, 11: 117-119.

-          Cervera et al, 1993,  Medicine, 72; 113-124.  Brey RL et al, 1996 Neurology, A298.

La estrema variabilità della percentuale di compromissione dipende essenzialmente dalla diversa metodologia nel ricercare sintomi e segni di compromissione e dalla diversa valutazione dei  sintomi e segni rilevati.

 I criteri ARA includono solo convulsioni e/o psicosi come indici di NL. In caso di cerebrite lupica, necessita escludere una causa infettiva

-           Wong et al infezione in 8 / 36  casi  ( 1991,  Q J Med, 294: 857-870)

-           Futrell et al infezione in 14 / 91 casi  (1992, Neurology, 42: 1649-1657)

 4)  SISTEMA CARDIO-VASCOLARE

           Pericardite: la sua frequenza è molto superiore a livello autoptico (62,1%  su  254 autopsie) che come riscontro clinico (25,6%  su 1194 pazienti), indicando che il coinvolgimento asintomatico del pericardio è assai comune. (Doherty NE, Siegel RJ. Am Heart J, 1985; 110: 1257-1265)

E’ una tipica manifestazione da deposizione di immunocomplessi.

Può essere isolata, talora come unico sintomo di esordio, o nell'ambito di una polisierosite. La semeiotica è quella di una classica pericardite, con dolore retrosternale che si aggrava coi movimenti ed il respiro. Nel caso sia un sintomo di esordio va differenziata dalla pericardite virale, che in genere è preceduta da una infezione delle vie aeree.

La pericardite può esordire o esitare in un tamponamento cardiaco; descritti anche pochi casi di pericardite costrittiva.

Le alterazioni elettrocardiografiche tipiche sono le onde T alte ed il sopraslivellamento ST, ma la metodica di elezione per il riscontro di pericardite è l’ecocardiogramma (Cervera R et al. Cardiac disease in systemic lupus erythematosus: prospective study of 70 patients. Ann Rheum Dis 1992; 51: 156-9).

Dal punto di vista istopatologico in genere presenta un liquido siero-ematico, essudativo, cellulare (in media 30.000 cellule/mm3), con neutrofilia e tipiche cellule LE (Mandell BF, Arthritis Rheum 1993; 36: 1029-1030), con possibile, anche se rara, sovrainfezione batterica ematogena (Sanchez-Guerrero J, Alarcon-Segovia D, Br J Rheumatol 1990; 29: 69-71).

Nei casi lievi sono indicati FANS (indometacina fino a 200 mg/die), a cui possono essere aggiunti antimalarici. Se questi non sono sufficienti è necessario passare a 20-40 mg/die di prednisone per os. Utili infine boli di steroide o IVIG nelle situazioni è critiche (Petersen HH et al. High dose immunoglobulin therapy in pericarditis caused by SLE. Scand J Rheumatol 1990; 19: 91-3). La pericardiocentesi deve essere riservata ai casi di tamponamento cardiaco o di dubbio diagnostico per una pericardite infettiva (versamento ingravescente nonostante una generosa  terapia steroidea); tale procedura è infatti gravata da una alta mortalità dovuta a lesioni iatrogene del miocardio, che è spesso interessato dalla flogosi.  

            Miocardite: anch’essa presenta una frequenza molto superiore a livello autoptico (40%  su  254 autopsie) che come riscontro clinico (14%  su 1194 pazienti). (Doherty NE, Siegel RJ. Am Heart J, 1985; 110: 1257-1265)

La patogenesi è mediata dalla deposizione di immunocomplessi. Borenstein et al (Ann Intern Med. 1978; 89: 619-24) hanno segnalato la associazione fra miosite e miocardite nel LES, unitamente al riscontro di anti RNP. Non confermata invece la associazione fra Ro/SS-A e miocardite-difetti di conduzione nel LES (O’Neill et al. Clin Exp Rheumatol 1993; 11: 409-12). La presenza di anti-miocardio nel LES non è associata al coinvolgimento miocardico.

A livello istopatologico è caratterizzata da infiltrazione interstiziale diffusa o focale di linfociti e plasmacellule, con note vasculitiche.

Si manifesta in genere con una tachicardia sproporzionata alla febbre ed un ingrossamento del miocardio. Possono essere presenti dispnea, aritmie, soffi e segni di scompenso cardiaco.

Il ruolo della biopsia nella diagnosi di miocardite lupica non è ancora stabilito, anche se vi sono dati a suo favore (Fairfax MJ et al. Endo myocardia biopsy in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1988; 15: 593-6). Ancora sperimentale una tecnica scintigrafica con Fab antimiosina marcati descritta da AJ Morguet nel 1995.

La terapia si avvale di prednisone (1mg/K/die). Segnalate anche plasmaferesi, ciclofosfamide e azatioprina.

           Endocardite di Libman Sacks: consiste in vegetazioni verrucose, fino ad alcuni mm di diametro, che si trovano adese ai lembi valvolari o, meno frequentemente, ad anelli, corde tendinee ed endocardio di atri e ventricoli. La struttura è principalmente fibrosa, vascolarizzata, è ricoperta di fibrina e contiene un infiltrato linfocitario e detriti.

La diagnosi è praticamente solo autoptica, in quanto i reperti clinici o ecocardiografici non sono specifici. Raramente e emodinamicamente significativa, ma può associarsi a rottura delle corde, stenosi aortica o può embolizzare.

             Valvulopatie: studi ecocardiografici hanno evidenziato una alta frequenza di rigurgiti nei pazienti con LES, soprattutto nelle sezioni destre del cuore (Enomoto K et al. Frequency of valvular regurgitation by color Doppler echocardiography in systemic lupus erythematosus. Am J Cardiol. 1991; 67: 209-11). La alterazione emodinamicamente significativa più frequente è la insufficienza aortica, verosimilmente con eziologia multifattoriale (endocardite verrucosa, endocarditi settiche, aortiti, degenerazione fibrinoide) e molteplici fattori di rischio (ipertensione, terapia steroidea, febbre reumatica etc) (Doherty NE, Siegel RJ. Am Heart J, 1985; 110: 1257-1265).

Percorso diagnostico

  • Anamnesi: deve assolutamente comprendere:

  1. una storia famigliare per eventuali patologie autoimmuni;

  2. consuetudini di vita (fumo, alcoolici, esercizio fisico, etc.);

  3. episodi di trombosi arteriosa e/o venosa;

  4. in donne, esito gravidico (in caso di perdite fetali, indicare periodo di gestazione ed eventuali cause accertate);

  5. una attenta valutazione di terapie eventualmente in atto (possibilità di Lupus da farmaci, cfr. Tabella 2), con registrazione di tutti I farmaci in uso

  6. una indagine includente comunque i seguenti sintomi, eventualmente presenti anche in passato, quali:

- sintomi articolari di durata maggiore di 3 mesi;

- presenza di fenomeno di Raynaud;

- ulcerazioni della mucosa orale per più di 2 settimane;

- riscontro di anemia, leucocito- o piastrino-penia;

- eritema rilevato della cute delle guance di durata > a 1 mese;

- lesioni sulla pelle dopo esposizione al sole (non semplice eritema);

- un dolore puntorio toracico, nella inspirazione profonda, per più di pochi giorni;

- riscontro di proteinuria;

- aumentata caduta dei capelli;

- episodi convulsivi.

La soddisfazione di nessuno, uno o due di questi criteri rende altamente inverosimile la ipotesi di un LES, pur mantenendo evidentemente necessarie le indagini sierologiche-strumentali per chiarire la patologia presente; la soddisfazione invece di 3 o più criteri rende obbligatoria una indagine sierologica mirante alla definizione di tutti I parametri scelti dalla ACR per la formulazione della diagnosi di LES . (screening validato; Liang MH et al, “A screening strategy for population studies in systemic lupus erythematosus: Series design.” Arth Rheum 1980; 23: 153-157).

  • Esame oggettivo  completo  

  • Esami sierologici di screening

  1. generali

  2. specifici: ANF (con titolo); a-DNA; a-ENA; CH 50; C3 e C4; Coombs diretto; VDRL; LLAC; aCl. Se indicato dalla storia clinica, utile uno screening per trombofilia: anti-b2GPI, omocisteinemia, Proteina C, Proteina S, test di resistenza alla attivazione della Proteina C, se quest’ultimo positivo, ricerca Fattore V di Leiden, antitrombina III; fattore II di Leiden (in caso di alterazioni congenite, ricercare conferma in famigliari).